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“终点指标”与“统计方法”匹配是RCT 研究设计的关键环节。
撰稿：王大宝
随着疾病成为全球范围内的主要死亡原因之一，如何通过高质量的临床研究推动疾病干预策略的优化，已成为学界和监管机构的共同关注。在中国卒中学会第十一届学术年会暨天坛脑血管病会议2025（CSA&TISC 2025），首都医科大学附属北京天坛医院谷鸿秋教授围绕心血管临床研究中常用的终点类型、设计逻辑、数据特性及统计分析策略，结合FDA监管演变与多个经典RCT案例，系统梳理“从终点设定到统计模型”全过程中的核心思考与常见误区，力求为临床研究者提供方法论指导。
图1 谷鸿秋教授会议分享现场
一、心血管临床研究终点指标的演化与监管背景
心血管结局在新药临床试验中的重要性日益凸显，尤其在药物研发领域表现尤为显著。以降糖药物的心血管结局临床试验（CVOT）为例，其设计为何普遍采用非劣效性试验（noninferiority）？为何对照组常选用安慰剂而非活性药物？这些选择背后，折射出监管要求与研究终点设定理念的深刻转变。
2007年，NEJM发布荟萃分析，提示部分可能增加心肌梗死与心血管死亡的风险。FDA随即于2008年出台监管指南，要求所有新上市降糖药通过心血管非劣效性试验验证安全性。核心设定为：主要心血管事件的风险比（HR）不得高于1.8（上市前）或1.3（上市后）。
图 2 美国FDA发布的《新型降糖药心血管风险评估指南》部分内容
谷鸿秋教授指出，CVOT之所以采用非劣效设计，是出于确保新药不会增加心血管事件风险的监管初衷；选用安慰剂对照，则是为了在标准治疗背景下识别其“附加效应”，满足安全性验证的底线要求。
随着SGLT2、GLP-1、DPP-4等新机制药物的RCT结果陆续发布，多个试验未显示心血管风险升高，反而观察到潜在保护效应。基于这些新证据，FDA于2020年更新政策，不再强制所有降糖药开展CVOT，而是转向更为灵活、风险导向的临床评价策略。这一转变，体现出终点设置不仅是研究策略选择，更反映监管思维随证据动态调整的过程。
二、心血管临床研究终点指标的分类逻辑
心血管疾病相关的研究设计方面，如何明确研究重点、构建合理的终点指标体系？首先需要对心血管疾病的分类有深入了解，明确当前临床试验中最常聚焦的疾病类型，包括冠心病、心肌梗死、脑卒中（尤其是缺血性卒中）、房颤、心力衰竭及高血压等。这些疾病不仅发病率高、负担重，且在实际研究中常被设为主要观察对象，具有较高的临床价值。
此外，从临床试验的阶段来看，尤以大型Ⅲ期RCT最受重视，因其在验证疗效与安全性方面具备较高的证据等级。在此背景下，从统计学视角出发，对研究终点的分类、选择及其数据属性的合理设定，构成了研究设计中不可或缺的重要组成部分。
2.1 终点指标的分类维度与临床含义
谷鸿秋教授总结终点指标可以从以下几个维度进行分类。
表1 不同类型终点指标的分类标准与特点汇总
2.2 终点指标的数据类型与统计分析方法
从统计学角度看，临床研究不仅要明确终点指标本身的临床意义和设定原则，还需深入考虑终点的“数据类型”与其对应的统计处理方法。这是确保研究设计科学性、样本量计算合理性以及结果解读准确性的基础。
表2 终点指标的数据类型分类及典型研究示例
2.3 统计学特性与分类方式
不同的数据类型在临床试验中具有不同的统计处理要求。例如，二分类变量适用于Logistic回归，有序分类变量可能需用非参数检验，而时间到事件变量常涉及Cox回归或生存分析。理解这些终点在统计学上的差异性，对于合理设计试验方案和选择统计方法至关重要。谷鸿秋教授从统计学特性出发，总结终点指标可依据以下四个维度进行归类（见下表）。
表3 终点的统计学特性分类
2.4 终点的结构特征与实际应用
在心血管研究中，为提高事件率与分析效率，复合终点的使用非常广泛。典型如主要心血管不良事件（MACE）、净不良临床事件（NACE）等，其结构设计与解读在统计与临床两端均具有挑战性。
表4 终点的结构与特点
综上，合理的终点分类与设定不仅体现了研究目标与疾病特性的匹配，也关乎试验能否科学推进与结果能否有效解释，是设计过程中不可忽视的关键环节。为了更直观地理解这些设计原则在临床试验中的实际运用，下篇将介绍谷鸿秋教授以多个心血管疾病研究为例，系统梳理不同研究中终点设定、效应指标选择与统计模型调整的实践路径。
责任编辑：梦琳
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